在不到 2% 的核心神经系统肿瘤中检测到 TRK 会通。对于这些患者临床病程的数据有限。为此成人小电影，对 TRK 会通驱动的 CNS 肿瘤患者进行了一项海外总结性部队盘问。识别了 119 例患者。会诊时的中位年事为 4.5 岁。大广泛患者的组织学相宜高等别胶质瘤（HGG）的会诊（57.1%），其次是初级别胶质瘤（LGG）（27.7%）。儿童患者的预后较好，中位总生计期为 185.5 个月，而成东谈主为 24.8 个月（p<0.0001）。与 HGG 比拟，LGG 患者的预后更好（p=0.0012）。拉罗替尼的客不雅缓解率为 68.8%，而非靶向治愈为 38.1%。本盘问标明，儿童 LGG 胶质瘤的预后优于成东谈主和 HGG。TRK 扼制剂似乎不错改善肿瘤按捺。

盘问配景

NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码原肌球卵白受体激酶（TRK）受体 TRKA、TRKB 和 TRKC 眷属，它们是神筹画养性酪氨酸受体激酶（NTRK）卵白。这些受体在神经元组织中抒发，在神经系统的正常发育和功能中阐扬裂缝作用。NTRK 基因会通已在多种儿童和成东谈主肿瘤中报谈，当编码酪氨酸激酶结构域的 NTRK 基因的 3' 区通过染色体内或染色体间重排与会通伴侣基因的 5' 端在框内持续时发生。由此产生的会通癌基因导致嵌合卵白的抒发，该卵白保留酪氨酸激酶结构域，具有构成型活性，驱动下流信号转导。

NTRK 基因会通发生在高达 1% 的实体瘤和 2% 的成东谈主原发性核心神经系统（CNS）肿瘤中。在儿童东谈主群中，在高达 5.3% 的高等别胶质瘤（HGG）和 2.5% 的初级别胶质瘤（LGG）中不雅察到 NTRK 基因会通。最近，在 2021 WHO CNS肿瘤分类中，具有 NTRK 基因会通的胶质瘤亚群被归类为婴儿型半球胶质瘤。

文件中对于 NTRK 会通 CNS 肿瘤的数据有限，主要在病例评释和微型病例系列中先容，或包含在柔和儿童 CNS 肿瘤分子特征的大型盘问中。最大的部队包括 33 例参预两项临床锻练，采取采取性 TRK 扼制剂（TRKi）拉罗替尼治愈的患者。拉罗替尼和恩曲替尼已获 FDA 和 EMA 批准用于 NTRK 会通阳性实体瘤患者，何况平安出手影响 NTRK 会通 CNS 肿瘤的治理。但是，NTRK 会通阳性 CNS 肿瘤患者的天然病程和结局尚未得到很好的描写。更好地了解这些苦处肿瘤将有助于讲解与这些新的靶向治愈工夫相干的疗效和局限性。在此，咱们评释了大型海外部队中佩带 NTRK 会通的 CNS 肿瘤儿童和成东谈主患者的特征和结局。

盘问终端

盘问东谈主群

识别了来自 46 个中心（21 个国度）的 129 例 NTRK 会通 CNS 肿瘤患者。10 例评释有 NTRK 编削的患者被摒除在外，因为无法阐明他们的肿瘤是否存在 NTRK 会通；因此，该部队包括 119 例患者。31 例患者（26.1%）既往已在文件中报谈，当作临床锻练、病例系列或病例评释的一部分。

通盘部队的中位随访时辰为 38.5 个月（界限 0.03-229.3 个月）（表 1）。会诊时的中位年事为 4.5 岁（界限 0-78.4 岁），险些一半的患者是 3 岁以下的婴儿（n= 53/117，45.3%）。成东谈主部队的中位年事为 50 岁（界限 18-78.4 岁）。

表1

肿瘤特征

NTRK 会通 CNS 肿瘤最常见的位置是半球（63.8%）。13 例患者（13%）有滚动性疾病（表 1）。大广泛患者的组织学相宜 HGG 的会诊（57.1%），其次是 LGG（27.7%）、胚胎性肿瘤（4.2%）和其他（10.9%）（表 1）。悉数 17 例成东谈主患者均被会诊为 HGG。在儿童中，LGG 和 HGG 根据年事散播不同，HGG 主要见于 3 岁以下的患者（72%，p=0.0035）（表 1）。大广泛患者佩带 NTRK2 会通（50.4%）（图 1）。特定 NTRK 基因（NTRK1、2 或 3）与特定组织学无关。对原发部位使用 NGS 检测 NTRK 会通和其他编削。

图1

治愈

对于启动治愈，40 例患者（33.6%）仅采取手术，随后进行不雅察，莫得进一步治愈，72 例患者（60.5%）采取了化疗、放疗或其他全身治愈，不包括 TRKi，7 例患者（5.9%）采取了启动 TRKi 治愈（表 2）。

表2

评估不雅察时代采取的治愈，28 例患者（23.5%）仅采取手术，莫得进一步治愈，这些患者中大广泛是儿童 LGG 患者（60.7%），17.9% 是儿童 HGG（p<0.0001）。43 例患者（36.1%）除手术外还采取了一种治愈，48 例患者（40.3%）采取了三种或以上治愈（表2）。51 例患者（42.9%）在随访时代的某个时辰点采取了 TRKi 治愈，包括 39 例（76.5%）采取拉罗替尼，3 例（5.9%）采取恩曲替尼，9 例（17.6%）采取其他或未说明的 TRKi（表 2）。第一位采取 TRKi 的患者是在 2015 年采取的治愈。4 例患者采取了 2 种不同的 TRKi，据报谈 1 例患者采取了 3 种不同的 TRKi。16 例患者（13.4%）参预了 TRKi 的治愈性临床锻练；8 例采取拉罗替尼（其中 2 例随后采取了 selitrectinib），3 例采取恩曲替尼，5 例采取未说明的 TRKi。

治愈疗效

65 例患者共采取了 99 线非靶向治愈，评估了 63/99 线治愈的疗效。在这 63 线可评估的非靶向治愈决策中，24 线（38.1%）导致客不雅缓解 [10 CR（十足缓解），13 PR（部分缓解），1 MR（隐微缓解）]。对于 35 线可评估的非靶向决策，儿童 HGG 客不雅缓解率为 42.9%（6 CR，8 PR，1 MR）。在 31 线可评估的非靶向决策中，婴儿（<3 岁）HGG 客不雅缓解率为 45.2%（6 CR，7 PR，1 MR）。在 4 线可评估的非靶向决策中，年事较大的儿童/青少年 HGG 客不雅缓解率为 25%（1 PR）。

在总体 33 例患者和 21 例儿童患者中，对 TRKi 的反映可评估。总体缓解率为 42.4%（5 CR，7 PR，2 MR），儿童患者缓解率为 61.9%（4 CR，7 PR，2 MR）。当仅限于 HGG 患者时，22 例患者对 TRKi 的反映可评估，总体缓解率为 45.5%（5 CR，4 PR，1 MR），儿童缓解率为 90%（4 CR，4 PR，1 MR）。

22 例儿童患者共采取了 23 线拉罗替尼治愈，评估了 16/23 线治愈的反映。在这 16 线可评估的拉罗替尼决策中，11 线（68.8%）清晰客不雅缓解（4 CR，5 PR，2 MR）。当仅限于儿童 HGG 患者时，8 例患者对拉罗替尼的反映可评估，缓解率为 100%（4 CR，3 PR，1 MR）。

生计结局

中位随访时辰为 38.5 个月（界限：0.03-229.3）。在终末一次随访中，88 例患者（74%）存活。分析了通盘部队和不同特征患者的总生计期（OS）和无进展生计期（PFS）（图 2 ，图 3）。通盘部队的中位 OS 为 185.5 个月（95% CI 99.5-229.3）（图 2A），中位 PFS 为 25.5 个月（95% CI 15.5-40.9）（图 3A）。未不雅察到全切除（GTR）和近全切除（NTR）的 OS（p=0.45）或 PFS（p=0.40）优于部分切除或活检。

图2

图3

儿童患者的预后更好，中位 OS 为 185.5 个月（95% CI 185.5-229.3），而成东谈主为 24.8 个月（95% CI 17.1-99.5）（p<0.0001）（图 2B）。但是，儿童和成东谈主患者的中位 PFS 莫得显赫相反（分别为 25.8 个月和 11.1 个月，p=0.22）（图 3B）。LGG 患者的预后也更好，中位 OS 未达到，优于 HGG 的 99.5 个月（95% CI 57.9-229.3）和胚胎性肿瘤的 38.5 个月（95% CI 3.5-NE 不成预计）（图 2C）。这种不同组织学的 OS 相反在儿童部队中也显赫（p=0.021）。儿童 HGG 患者的预后优于成东谈主 HGG 患者。儿童 HGG 的中位 OS 为 185.5 个月（95% CI 65.3- NE），而成东谈主为 24.8（95% CI 17.1- NE）个月（p=0.0035）。不同组织学亚型的 PFS 莫得相反（p=0.30）（图 3C）。6 例 HGG 患者仅采取了手术，2 例在终末一次随访时仍存活（界限 28.7-43.7 个月）。不同 NTRK 基因会通类型（1，2 或 3）的 OS 莫得相反（p=0.18）（图 2D）。NTRK1 或 NTRK2 儿童患者的 PFS 有较优的趋势（NTRK1 vs NTRK3 的 p=0.0526，NTRK2 vs NTRK3 的 p=0.0214）（图 3D）。CDKN2A/B 编削患者的中位 OS 为 57.9 个月，无编削患者为 229.3 个月（p=0.053）（图 2E）。大广泛 CDKN2A/B 编削患者的会诊为 HGG（16/18-88.9%）。有和无 CDKN2A/B 编削的患者的 PFS 莫得显赫相反（图 3E-F）。唯有 1 例 LGG 患者存在 CDKN2A/B 缺失。该婴儿有一个小脑病变，采取了两次切除，莫得进行全身治愈或放疗，随访 57 个月时仍然存活。终末，在采取或未采取放疗的儿童 HGG 患者中未不雅察到 OS 相反（p=0.695）（图 2F）。

孕育调整指数

诡计 31 例患者（20 例儿童和 11 例成东谈主）的孕育调整指数（GMI）。GMI 界说为治愈的 PFS 与既往治愈的进展时辰（TTP）的比值（治愈的PFS/既往治愈的TTP）。普通合计，GMI ≥1.3 提醒显赫的治愈获益，二线治愈的 PFS 加多 30% 或以上。20 例患者被摒除在分析除外（11 例采取 TRKi 加另一种治愈，5 例在 TRKi 之前未采取治愈，2 例没罕有据，2 例采取 TRKi 治愈但既往无进展）。中位 GMI 为 1.1（界限 0.09-11.51），15/31（48.4%）的 GMI≥1.3。对于儿童东谈主群，中位 GMI 为 1.36（界限 0.15-11.51），10/20（50.0%）的 GMI≥1.3。8 例患者（40%）在终末评释的时辰点仍在采取 TRKi。平均 TRKi 治愈时辰为 26 个月，莫得无进展的患者住手治愈。对于儿童 HGG 亚组（N=12），中位 GMI 为 0.6（界限 0.15-7.58），4/12（33.3%）的 GMI≥1.3。

Kaplan-Meier 预计，在儿童患者中，TRKi 的 GMI ≥1.3 的概率为 0.62（95% CI = 0.36，0.80）[在儿童 HGG 亚组（N=12）中为 0.44（95% CI = 0.15，0.70）]，在成东谈主患者（N=11）中，为 0.45（95% CI = 0.17，0.71）。因此，与既往治愈比拟，采取 TRKi 治愈的儿童患者的 PFS 更好（图 4A）。但是，在儿童 HGG 亚组和成东谈主患者中未不雅察到这种相反（图 4B）。

图4

对于拉罗替尼，在 23 例患者（14 例儿童和 9 例成东谈主）中，中位 GMI 为 1.66（界限 0.09-11.51），14/23（60.9%）的 GMI≥1.3。对于儿童东谈主群，中位 GMI 为 2.11（界限 0.15-11.51），10/14（71.4%）的 GMI≥1.3。由于儿童亚组中可用于此分析的 LGG 患者数目较少，因此无法比较儿童 LGG（N=2）与 HGG（N=8）的中位 GMI。对于儿童 HGG 亚组（N=8），中位 GMI 为 1.3（界限 0.15-7.58），4/8（50.0%）的 GMI≥1.3。

使用 Kaplan-Meier 预计，拉罗替尼的 GMI≥1.3 的概率在儿童患者为 0.85（95% CI = 0.52，0.96）[ 该概率在儿童 HGG 亚组（N=8）为 0.73（95% CI = 0.28，0.93）]，在成东谈主患者（N=9）中为 0.44（95% CI = 0.14，0.72）（图 4C 和 4D）。在儿童患者（包括儿童 HGG 亚组）中，拉罗替尼的 PFS 优于既往治愈，但在成东谈主患者中未不雅察到这种相反（图 4C 和 4D）。

讨 论

据咱们所知，本盘问展示了最大的阐明 NTRK 会通的 CNS 肿瘤患者部队。终端清晰，儿童患者和 LGG 肿瘤患者的总生计期更好。此外，左证标明，与既往疗法比拟，TRKi 可能带来更高的缓解率和 PFS，尤其是在儿童中。

与成东谈主比拟，儿童患者的预后显赫更好，中位 OS 跨越 15 年，而成东谈主为 2 年。但是，儿童部队包括不同组织学，而成东谈主部队齐是 HGG。在 HGG 中，成东谈主的结局更差。咱们的不雅察终端与 SCOUT/NAVIGATE 锻练评释的一致。在采取拉罗替尼治愈的患者中，40% 的儿童达到部分缓解，而成东谈主无东谈主达到部分缓解。在正在进行和改日的临床锻练中，这种结局相反将至考究要。在本盘问中，未识别不错讲解这种相反的其他风险身分。由于未进行麇集检测，因此本数据集未评释划分儿童肿瘤和成东谈主肿瘤的其他分子编削。但是，NTRK 会通可能是成东谈主 CNS 肿瘤病理生理学中的晚期事件，或者是成东谈主肿瘤中的多种致癌突变之一，而在儿童中 NTRK 会通被合计是主要驱动突变。为了回答这个问题，需要网罗下一代测序数据和 DNA 甲基化谱，并与结局相干联。

天然咱们承认胶质瘤分级可能具有挑战性，尤其是在幼儿中，但咱们的数据清晰，在佩带 NTRK 会通的 CNS 肿瘤中，基于组织学的分级似乎仍然是结局的裂缝展望因子。这一意见需要通过组织学、分子特征和甲基化分析的麇集审查来考据。

本部队中，NTRK1 儿童患者的 PFS 有较优的趋势。这一不雅察终端在其他癌症中未报谈，可能莫得临床兴致。但是，应在改日的部队盘问和临床锻练中探讨这一终端。咱们的盘问标明会通伴侣莫得相反，但也需要前瞻性随访以阐明会通伴侣没挑升念念。

在本盘问中，近四分之一的患者，包括 2 例 HGG 患者，仅采取了手术，获取长期生计。基于这一不雅察终端，对于一些采取全切除的患者，包括儿童 HGG 患者，在出手全身治愈之前，大约不错严慎不雅察，酌量到 OS 出色（中位 OS 185.5 个月）。咱们莫得不雅察到采取放疗的儿童 HGG 的结局优于未采取放疗的患者。因此，使用放疗的决定应与潜在的反作用进行均衡（尤其是对幼儿）。此外，鉴于不雅察到的 TRKi 的 GMI 和较高的缓解率，在某些儿童 HGG 中酌量有限切除，并提供 TRKi 当作启动治愈可能是合理的。与全身治愈比拟，采取拉罗替尼治愈的 HGG 的缓解率和 GMI 绝顶高，疗效显赫更高。启动 TRKi 治愈正在盘问中（NCT04655404）。

跨越一半的儿童 LGG 仅采取了手术，这在猜度之中。与往常 LGG 数据比拟，佩带 NTRK 会通的 LGG 似乎莫得更高的风险，不需要稀薄治愈。但是，鉴于其中一些病变可能难以切除，应幸免神经功能缺损风险高的手术。在这些特定的 LGG 病例中，应试虑范例化疗，TRKi 可能提供一种道理的替代决策，尤其是在疾病复发的情况下。鉴于可用于反映分析和 GMI 的 LGG 数目较少，无法得出 TRKi vs 化疗疗效的论断。

在总结性部队中评估治愈成果具有挑战性。反映的评估不是麇集的，而是基于当地盘问者的评估。临床施行并不老是除名肃穆的 RANO/RAPNO 疗效范例。尽管如斯，咱们不雅察到，在儿童患者中，拉罗替尼的缓解率高于非靶向治愈，提醒这种治愈工夫可能产生临床益处。其他 TRKi 的疗效无法评估，因为患者数目少。

比较不同时代点的缓解率亦然一个紧要局限。屡次复发的患者对治愈产生反映的概率较低。GMI 是一种改进工夫，适用于复发和难治性癌症。其临床行使已被采取，用于评估使用患者里濒临照的治愈成果。对于出现进展的患者，灵验的治愈应加多下一次进展时辰。在咱们的盘问中，采取拉罗替尼治愈的儿童患者的 GMI 为 2.1，显赫高于与潜在疗效相干的 1.33 GMI 阈值。天然是轻薄的，但这个 33% 改善阈值似乎是合适的，因为在其他实体瘤中后续全身治愈的 PFS 相通较低。按捺数据截止日历，好多纳入的患者仍在采取治愈，提醒中位 GMI 可能会进一步加多。咱们暴虐正在进行的盘问可纳入 GMI 当作评估 TRKi 疗效的次要策画。GMI 的一个局限是它摒除一线治愈后亏损的患者，因为这些危重患者被摒除在分析除外。另一个适度是可进行分析的非 HGG 患者样本量小，适度了将这些不雅察终端履行到其他组织学的才气。

天然咱们通过电子邮件普通地辩论了提供者来识别潜在患者，但咱们可能从之前通过其他临床盘问缔造相助的中心那处网罗了更多回应。两位主要作家参与了拉罗替尼临床锻练，以及该部队年事较低（拉罗替尼是唯独经 FDA 批准用于 12 岁以下患者的 TRK 扼制剂），可能讲解了为什么咱们网罗的拉罗替尼治愈患者多于其他 TRKi。本盘问的另一个潜在局限是仅包括当地阐明 NTRK 会通的患者。这可能偏向于结局较差的患者，因为难以治愈或疾病复发的患者可能更相通地进行检测。

终末，尽管咱们评释了最大的 NTRK 会通 CNS 肿瘤患者部队，但本盘问仅包括少许胚胎性肿瘤以至 LGG 患者。咱们筹谋络续网罗数据并加多患者数目，但要紧需要改日的前瞻性临床锻练来治理咱们数据分析的局限性。

总之，本盘问描写了大部队 NTRK 会通 CNS 肿瘤患者。咱们发现低龄和初级别组织学与结局较优相干。TRKi 似乎改善了一部分患者的肿瘤按捺，尤其是儿童 HGG。需要更多的前瞻性盘问和临床锻练来改善 NTRK 会通 CNS 肿瘤患者的治理。化疗和放疗等范例治愈不错与启动 TRKi 治愈进行比较。先微创手术后 TRKi 治愈和二次探查手术也不错在临床锻练中进行盘问。

参考文件：

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